Scutellaria baicalensis, עשב רב שנתי השייך לסוג Scutellaria במשפחת Lamiaceae, הוא עשב מרפא סיני מסורתי ונפוץ, שתועד לראשונה ב*Shennong Bencao Jing* (הקלאסיק של Shenong of Materia Medica). יש לו השפעות קלאסיות כמו פינוי חום וייבוש לחות, טיהור אש וטיהור רעלים, עצירת דימום והרגעת העובר. מחקרים פרמקולוגיים מודרניים אישרו שהחומרים הפעילים הליבה של Scutellaria baicalensis הם פלבנואידים, שביניהם לבייקלין ולבאיקליין יש את התכולה הגבוהה ביותר, הפעילות החזקה ביותר, והם הנחקרים ביותר. Baicalin הוא האגליקון של Baicalin; השניים יכולים להפוך זה לזה in vivo, ומציגים פעילויות תרופתיות חופפות מאוד אך הבדלים משמעותיים בעוצמה ובאתרי יעד. בשנים האחרונות, עם התפתחות הביולוגיה המולקולרית, רצף מסלולי האותות וטכנולוגיית העגינה המולקולרית, העמיקה ההבנה של ההשפעות הפרמקולוגיות והמנגנונים המולקולריים של בייקלין ובייקליין. הפעילויות הפרמקולוגיות הרב-ממדיות שלהם, כולל אנטי--דלקתיות, נוגדות חמצון, נוגדות גידולים, נוירו-פרוטקטיביות, אנטי-ויראליות ו-השפעות הגנה על איברים, אושרו בהדרגה, מה שמספק תמיכה תיאורטית מוצקה ליישומה הקליני ולפיתוח תרופות חדשות. מאמר זה סוקר באופן שיטתי את ממצאי המחקר העדכניים, מסכם את ההשפעות התרופתיות הליבה, המנגנונים המולקולריים ומצב המחקר הנוכחי של בייקלין וסקוטלרין כאחד, ומנתח את מגבלות המחקר הנוכחיות, ומספק התייחסות למחקר בסיסי ותרגום קליני.
1. בסיס חומרי ומאפיינים מטבוליים In vivo
Baicalin הוא הגליקוזיד הפלבנואיד השכיח ביותר ב-Scutellaria baicalensis, עם המבנה הכימי 5,6-dihydroxy-7-O-glucuronic acid פלבנואיד. יש לו מסיסות מים ירודה ומסיסות שומנים נמוכה במיוחד, וכתוצאה מכך זמינות ביולוגית נמוכה דרך הפה. Baicalein הוא צורת האגליקון של בייקלין לאחר הסרת חומצה גלוקורונית. מסיסות השומנים שלו משופרת באופן משמעותי, ומאפשרת לו לחדור בקלות רבה יותר לקרום התא, מחסום הדם-מוח, ומבני קרום ביולוגיים אחרים, וכתוצאה מכך יעילות ספיגה in vivo מעולה בהשוואה ל-baicalin.
חילוף החומרים של שתי תרופות אלו קשור קשר הדוק: לאחר מתן דרך הפה, בייקלין אינו יכול להיספג ישירות במעי הדק. זה צריך לעבור הידרוליזה לתוך baicalein על ידי פלורת מעיים -glucuronidase. לאחר ספיגה לזרם הדם, חלק מהבייקלין יכול להצמיד מחדש-לחומצה גלוקורונית, להפוך חזרה לבייקלין ולמטבוליטים מתילטים, להסתובב ולהפעיל את השפעותיו. מצב טרנספורמציה מטבולית ייחודית זו קובעת את ההשפעות הסינרגטיות והמבדילות של שתי התרופות in vivo. בהשוואה לבייקלין, לבייקלין תחילת פעולה מהירה יותר ופיזור רקמות רחב יותר, בעוד שלבייקלין יש מחצית חיים מטבולית- ארוכה יותר והשפעה ממושכת יותר. לשניהם יש גם את היתרונות של רעילות נמוכה ועמידות נמוכה לתרופות האופייניות לתרופות טבעיות.
2. השפעות פרמקולוגיות ליבה ומנגנונים מולקולריים
2.1 השפעות אנטי-דלקתיות ונוגדי חמצון
דלקת ולחץ חמצוני הם גורמי הליבה של רוב המחלות הכרוניות, נזק לאיברים והתפתחות גידולים בגוף. אלו הן גם היעדים התרופתיים המרכזיים של בייקלין ובייקליין. שניהם יכולים לעכב באופן סינרגטי דלקת ולנקות רדיקלים חופשיים של חמצן דרך מסלולים מרובים, כאשר בייקלאין מפגין פעילויות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות חזקות משמעותית מבייקלין.
לגבי המנגנון האנטי-דלקתי, שניהם מכוונים בעיקר למסלול האיתות הדלקתי הקלאסי TLR4/NF-κB, עיכוב הפעלת מסלול המושרה על ידי גירויים דלקתיים כגון ליפופוליסכריד (LPS), מווסת שחרור של גורמים דלקתיים פרו- במורד הזרם, כגון{{4} גורם דלקתי (TNF) interleukin-1 (IL-1), ו-interleukin-6 (IL-6), ובו-זמנית עיכוב הביטוי של סינתאז תחמוצת החנקן הניתנת להשראה (iNOS), מפחית את הסינתזה של המתווך הדלקתי חנקן חמצני, ובכך חוסם את תגובת המפל הדלקתית במקורו. יתר על כן, baicalin יכול לעכב באופן ספציפי את מסלול האיתות p38 MAPK/cPLA2, להפחית את החדירה הדלקתית ברקמות המוח, הכבד והכליות, ולהקל ביעילות על בצקת ונזקים מקומיים של רקמות.
מנגנון נוגד החמצון שלו מסתמך בעיקר על מסלול כפול: ניקוי ישיר של מיני חמצן תגובתיים (ROS) והפעלת מערכת נוגדת החמצון האנדוגנית. שניהם יכולים להסיר ישירות עודפי ROS שהצטברו בגוף, תוך הפחתת נזקי עקה חמצונית לממברנות התא, ל-DNA ולחלבונים; בו זמנית, הוא מגביר את הביטוי של חלבון נוגד החמצון heme oxygenase-1 (HO-1), משפר את פעילותם של נוגדי חמצון אנדוגניים כגון סופראוקסיד דיסמוטאז וגלוטתיון, מחזק את היכולת נוגדת החמצון של הגוף ושומר על הומאוסטזיס חיזור תאי.
2.2 השפעות נגד גידולים
מחקרים פרה-קליניים בשנים האחרונות אישרו שלבייקלין ולבייקלאין השפעות מעכבות משמעותיות על תאי גידול שונים, כולל סרטן ריאות, סרטן השד, סרטן המעי הגס וסרטן העור. הם מפעילים את הפעילות האנטי-גידולית שלהם דרך מסלולים מרובים, כגון התערבות בשגשוג תאי גידול, אפופטוזיס, פלישה וגרורות, אנגיוגנזה וויסות המיקרו-סביבה של הגידול, ללא רעילות משמעותית לתאים נורמליים. בהשוואה לתרופות כימותרפיות מסורתיות, יש להן את היתרונות של סלקטיביות גבוהה ורעילות נמוכה.
לגבי עיכוב שגשוג הגידול והשראת אפופטוזיס, שניהם יכולים לעצור את מחזור התא של תאי הגידול, לעצור תאי סרטן המעי הגס ותאי סרטן השד בשלב S ושלב G2/M, לעכב חלוקת תאים לא תקינה ושגשוג. במקביל, הם מפעילים את מסלול האפופטוזיס המיטוכונדריאלי, מגבירים את הביטוי של החלבון הפרו-אפופטוטי Bax ומורדים את הביטוי של החלבון האנטי-אפופטוטי Bcl-2, מפעילים קספאז-3/9 בתוכניות פרוטאזות אפופטוטיות של תאים גידולים, ובתכניות מוות של תאים. יתר על כן, baicalein יכול לכוון ולעכב את הפעילות של 12-lipoxygenase (12-LOX), להפחית את הייצור של המטבוליט הפרו-גידולי 12(S)-HETE, ולחסום את העברת אותות של שגשוג תאי גידול.
בעיכוב פלישת גידול וגרורות, שתי התרופות יכולות להפחית את הביטוי של מטריקס מטאלופרוטאינזים MMP-2 ו-MMP-9, לעכב את השפלה של קרום הבסיס של תאי הגידול ושל המטריצה החוץ-תאית, ולחסום את תהליך המעבר האפיתל-מזנכימלי (EMT) ובכך לעכב את המעבר של תא הגידול והדיסטציה. בוויסות אנגיוגנזה של הגידול, הם מכוונים לציר האיתות VEGF/VEGFR2, מפחיתים את היציבות של גורם הגורם להיפוקסיה HIF-1, מעכבים אנגיוגנזה של הגידול, מנתקים את אספקת התזונה לתאי הגידול ומדכאים את צמיחת הגידול.
בוויסות מיקרו-סביבה של גידול, שתי התרופות יכולות לווסת את התפקוד של תאי מערכת החיסון המשויכים לגידול-ותאי סטרומה, לקדם חדירת תאי CD8⁺ T לרקמת הגידול, להפחית את ביטוי PD-L1 בתאי הגידול ולהפוך את הבריחה החיסונית של הגידול; במקביל, הם מעכבים הפעלה לא תקינה של פיברובלסטים הקשורים לגידול-(CAFs), משפרים את המצב המדכא את החיסון של המיקרו-סביבה של הגידול ומגבירים את התגובה החיסונית האנטי- של הגוף. יתר על כן, שתי התרופות יכולות לעכב חילוף חומרים חריג של תאי הגידול ולהפעיל השפעות דיכוי- של הגידול על ידי ויסות מסלולי איתות קלאסיים של גידולים כגון PI3K/AKT/mTOR ו-STAT3.
2.3 השפעות עצביות
Baicalin ו-baicalein יכולים לחדור למחסום הדם-המוח ולהשפעות הגנה ותיקון טובות על מחלות נוירולוגיות כגון שבץ איסכמי, מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון. מנגנוני הליבה שלהם קשורים קשר הדוק לאנטי-דלקת, נוגדת-חמצון, עיכוב של אפופטוזיס עצבי ושיפור המיקרו-סירקולציה העצבית.
עבור איסכמיה-של פגיעה חוזרת במוח, שניהם יכולים לעכב מתח חמצוני ותגובות דלקתיות לאחר איסכמיה-מחדשת, להפחית את תכולת המים של רקמת המוח ואת אזור האוטם, לעכב אפופטוזיס עצבי ולשפר את המיקרו-סירקולציה של המוח ואת הליקויים בתפקוד נוירולוגי. עבור מחלות נוירודגנרטיביות, baicalein יכול להפחית נזק נוירוני הנגרם על ידי גורמים דלקתיים על ידי עיכוב תגובות נוירו-דלקתיות בתיווך cPLA2; זה גם מווסת את המערכת הכולינרגית במוח, מעכב את פעילות האצטילכולין אסטראז, מגביר את רמות האצטילכולין במוח, משפר את תפקוד הלמידה והזיכרון, ומעכב שינויים ניווניים עצביים. יתר על כן, שניהם יכולים לווסת את מאזן החיזור של מערכת העצבים המרכזית, להפחית את הנזק הנוירוני הנגרם על ידי הצטברות ROS, ויש להם אפקט התערבות מסוים על פגיעה מוחית כרונית וכאב נוירופתי.
2.4 השפעות אנטי-ויראליות
לשניהם פעילות מעכבת משמעותית נגד נגיפי RNA ו-DNA שונים, במיוחד וירוסי קורונה, נגיפי שפעת ונגיפי הפטיטיס B, שנחקרו בהרחבה. ההשפעות האנטי-ויראליות שלהם מופעלות בעיקר באמצעות גישה משולשת-: חסימת פלישה ויראלית, עיכוב שכפול ויראלי וויסות התגובה החיסונית של המארח.
לגבי נגיף הקורונה החדש (SARS-CoV-2), ניסויים במבחנה אישרו שבייקלין יכול ליצור קשר מימן עם חלבון S הנגיפי באתר Gln498, ולחסום את הקישור של חלבון S לקולטן המארח ACE2, עם IC₅₀ של 37.24 מיקרומטר; baicalin מפחית ספיחה ופלישה ויראלית על ידי הורדת ביטוי ACE2 של התא המארח, עם IC₅₀ של 109.6 מיקרומטר. במקביל, שניהם יכולים לעכב את הפעילות של אנזימי שכפול ויראלי מרכזיים, לחסום שעתוק והרכבה של גנים נגיפיים, להפחית עומס נגיפי ולדכא את הסערה הדלקתית הנגרמת מזיהום ויראלי, ובכך להקל על נזק לרקמת הריאה. כנגד נגיפי שפעת ונגיפי הפטיטיס B, שניהם יכולים לעכב את שכפול חומצת הגרעין הוויראלית ואת ביטוי החלבון, לחסום את מחזור השכפול הנגיפי, ובו-זמנית לווסת את תפקוד החיסון של הגוף, תוך שיפור יכולת הפינוי הנגיפי.
2.5 השפעות הגנה מרובי-איברים
2.5.1 הגנה על הכבד
לבייקלין ולבאיקליין יש השפעות הגנה מפני פגיעה בכבד הנגרמת כימית, פגיעה בכבד אלכוהולית, מחלת כבד שומני לא אלכוהולי ופיברוזיס בכבד. המנגנונים שלהם כוללים עיכוב דלקת כבד ולחץ חמצוני, הפחתת אינדיקטורים לתפקודי כבד כגון טרנסמינאזות ובילירובין; עיכוב הפעלת תאי סטלט בכבד, הפחתת שקיעת קולגן ועיכוב התקדמות פיברוזיס בכבד; ובמקביל לווסת את חילוף החומרים של שומנים בכבד, הפחתת הצטברות שומנים בהפטוציטים ושיפור הנזק הפתולוגי של כבד שומני.
2.5.2 הגנה קרדיווסקולרית
גם baicalin וגם baicalein יכולים להגן על שלמות האנדותל של כלי הדם ולשפר את תפקוד האנדותל של כלי הדם באמצעות נוגדי חמצון, אנטי-דלקתיים ועיכוב של אפופטוזיס של תאי אנדותל כלי דם; הם גם מווסתים את חילוף החומרים של שומנים, מעכבים הצטברות לא תקינה של טסיות דם ומפחיתים את הסיכון לטרשת עורקים. יתר על כן, הם יכולים לווסת את הומאוסטזיס סידן של תאי שריר הלב, להפחית פגיעת איסכמיה-של שריר הלב ולשפר את תפקוד התכווצות שריר הלב, תוך הצגת ערך התערבות פוטנציאלי עבור מחלות לב וכלי דם כגון יתר לחץ דם ומחלת לב כלילית.
2.5.3 הגנה על הכליות
על ידי עיכוב TLR4/NF-κB-תגובות דלקתיות מתווכות ולחץ חמצוני ברקמת הכליה, בייקלין וסקוטלרין מפחיתים את הנזק לתאי אפיתל צינורי כליה, מקטינים את הפרשת החלבון בשתן ומשפרים את תפקוד הכליה, הם מציגים השפעות הגנה משמעותיות נגד תרופות-בכליות, כליות, פציעה וכליות אחרות. פציעות.
3 מגבלות מחקר ובעיות קיימות
בעוד שמחקר תרופתי על בייקלין וסקוטלרין יצר מערכת שלמה יחסית, מספר חסרונות עדיין מעכבים את התרגום הקליני שלהם. ראשית, יש נתק בין מחקר בסיסי ליישום קליני. המחקרים הקיימים הם בעיקר ניסויים בתאים חוץ גופיים וניסויים במודלים של בעלי חיים, חסרים ניסויים קליניים מבוקרים אקראיים בקנה מידה גדול, מרובה-מרכזי-לטווח ארוך. תמיכה שיטתית בנתונים חסרה לגבי המינון הקליני, שיטת הניהול, משך היעילות ובטיחות-לטווח ארוך של שתי התרופות הללו. שנית, המחקר על מנגנוני הפעולה שלהם אינו-מעמיק מספיק. רוב המחקרים מתמקדים בנתיבי איתות קלאסיים, עם מחקר מוגבל על מטרות חדשות כמו ויסות של RNA לא{10}}מקודד, מיקרוביוטה של המעיים ואפיגנטיה. יתר על כן, המנגנונים המולקולריים של ההשפעות הסינרגטיות והדיפרנציאליות שלהם לא הובהרו במלואם. שלישית, לניסוחים יש חסרונות משמעותיים. לבייקלין מסיסות מים ושומנים נמוכה, בעוד שבאיקלאין עובר חילוף חומרים מהיר in vivo עם מחצית חיים קצרה.{14} לתכשירים הקיימים דרך הפה יש זמינות ביולוגית נמוכה, ויש חוסר בתכשירים חדשים, יעילים מאוד, ממוקדים וארוכים{16}}. רביעית, קשר ההשפעה של המינון- אינו ברור. חסרים מחקרים שיטתיים על ההבדלים בפעילות התרופתית והרעילות של השניים במינונים ומחזורי מינון שונים, מה שמקשה על הדרכה של טיפול תרופתי קליני מדויק.
4 פרוספקטים למחקר
עם העמקת המחקר המודרני על תרופות טבעיות, היתרונות הפרמקולוגיים הרבים-והרעילות-נמוכה של בייקלין ובאיקלאין הופכים בולטים יותר ויותר, בעלי סיכויים רחבים לפיתוח תרופות חדשות ויישום קליני. מחקר עתידי יכול להתמקד בארבעה כיוונים: ראשית, ערכו ניסויים קליניים סטנדרטיים כדי לקבוע את המינון האופטימלי, משטר הניהול וספי הבטיחות עבור שתי התרופות בטיפול במחלות שונות, תוך קידום תרגום ממצאי מחקר בסיסיים ליישומים קליניים; שנית, השתמש בטכנולוגיות ריבוי-אומיקה, עגינה מולקולרית, עריכת גנים ושיטות אחרות כדי לחקור לעומק מטרות חדשות ומסלולי איתות של שתי התרופות, תוך הבהרת הבדלי הפעילות שלהן ומנגנונים סינרגטיים; שלישית, מטב את תהליכי הפורמולציה, פיתוח פורמולציות ממוקדות חדשות כגון-פורמולציות ננו, ליפוזומים ומיקרוספירות כדי לשפר את המסיסות והזמינות הביולוגית שלהן, תוך שיפור יעילות הטיפול הממוקד; רביעית, חקור משטרי תרופות משולבים של שתי התרופות, תוך הבהרת ההשפעות הסינרגטיות שלהן ומנגנוני הפחתת הרעילות עם תרופות כימותרפיות, תרופות אנטי-דלקתיות ותרופות אנטי-ויראליות, תוך מתן אסטרטגיות חדשות לטיפול משולב קליני.
5 מסקנה
Baicalin ו-baicalein, כמרכיבי הליבה הפעילים של Scutellaria baicalensis, הפכו לנושאים חמים בחקר התרופות הטבעיות בשל הפעילויות הפרמקולוגיות המרובות שלהם, כולל פעילויות אנטי--דלקתיות, נוגדות חמצון, נוגדות גידולים, נוירו-פרוקטטיביות, אנטי-ויראליות ומגוון-איברים. על ידי ויסות מסלולי איתות מרובים והתערבות בשלבי מפתח מרובים של התפתחות המחלה, הם מציגים מאפיינים פרמקולוגיים מרובי-יעדים,-ספקטרום רחב ורעילות-נמוכה. למרות שהמחקר הנוכחי עדיין מתמודד עם אתגרים כמו הוכחות קליניות לא מספקות, אופטימיזציה של פורמולציה בפיגור ומחקר מנגנונים לא הולם, מנגנוני הפעולה של שני חומרים אלה ישתפרו בהדרגה עם החידוש המתמשך של טכניקות מחקר פרמקולוגיות מודרניות. פוטנציאל היישום שלהם בתחומים כמו מניעה ובקרה של מחלות כרוניות, טיפול אדג'ובנטי בסרטן, טיפול אנטי ויראלי ותיקון נזקי איברים ייבדק עוד יותר, ויספק רעיונות וכיוונים חדשים למחקר ופיתוח חדשני של תרופות טבעיות וטיפול במחלות קליניות.
Shaanxi Lvke Chunyuan Biotechnology Co., Ltd.
הכתובת שלנו
Huaxia Yue World, מחוז וויבין, העיר באוג'י, מחוז שאאנשי, סין
מספר טלפון
86-13992760792 (מנהלת מכירות גרייס ליו)
דואר-
